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Pléiotropie et allèles létaux

Pléiotropie : quand un gène altère de multiples caractéristiques. Allèles létaux : allèles qui empêchent la survie de l'organisme lorsqu'il est homozygote ou hétérozygote.

Introduction

En vous basant sur les expériences de Mendel, vous imaginez peut-être que tous les gènes contrôlent une seule caractéristique et altèrent un aspect inoffensif de l'apparence d'un organisme (comme la couleur, la taille ou la forme). C'est le cas de certains gènes, mais certainement pas de tous ! Par exemple :
  • Une maladie génétique humaine nommée syndrome de Marfan est causée par une mutation dans un gène. Cependant, cette mutation touche à de multiples aspects de la croissance et du développement, y compris la taille, la vision et la fonction cardiaque. Il s'agit ici d'un exemple de pléiotropie, où un gène altère de multiples caractéristiques.
  • Un croisement entre deux souris hétérozygotes jaunes engendre des souris jaunes et brunes selon un ratio 2:1 et non 3:1. Il s'agit d'un exemple de létalité, dans lequel un génotype particulier empêche un organisme de survivre.
Dans cet article, nous allons examiner les gènes pléiotropiques et les allèles létaux, et on verra comment ces variations des lois de Mendel s'intègrent à notre compréhension moderne de l'hérédité.

La pléiotropie

Lorsque l'on a présenté les expériences de Mendel avec des plantes à fleurs violettes ou blanches, on n'a discuté d'aucun autre phénotype associé aux deux différentes colorations des fleurs. Cependant, Mendel avait remarqué que la couleur des fleurs était toujours corrélée à deux autres caractéristiques : la couleur du tégument (l'enveloppe des graines) et la couleur des aisselles (jonctions entre les feuilles et la tige)1,2.
Chez les plantes à fleurs blanches, les téguments et les aisselles sont dénués de couleurs. En revanche, chez les plantes à fleurs violettes, les téguments sont gris-marron et les aisselles sont rougeâtres. Ainsi, plutôt que d'altérer une seule caractéristique, le gène qui contrôle la couleur des fleurs modifie en fait trois traits.
Les gènes de ce genre, qui contrôlent plusieurs traits sans lien apparent, sont dits pléiotropiques (pléio- = plusieurs, -tropiques = effets)1. On sait maintenant que le gène de la couleur des fleurs étudié par Mendel détermine une protéine qui induit la fabrication de particules colorées (ou pigments)2. Cette protéine intervient à différents niveaux de la plante de pois (fleurs, téguments et aisselles). Ainsi, les phénotypes qui paraissent indépendants peuvent être reliés à un défaut dans un gène aux fonctions multiples.
Schéma simplifié illustrant la pléiotropie.
Dans la pléiotropie, un gène altère plusieurs caractéristiques (trait 1, trait 2, trait 3).
Légende : un gène modifie plusieurs caractéristiques.
Basé sur un schéma similaire d'Ingrid Lobo1.
Il est important de noter que les allèles de gènes pléiotropes sont transmis de la même manière que les allèles de gènes qui contrôlent des traits uniques. Bien que le phénotype présente plusieurs caractéristiques, ces dernières sont spécifiées conjointement, et les versions dominantes et récessives de ce phénotype apparaissent chez les descendants de deux hétérozygotes selon un ratio 3:1.

La pléiotropie dans les maladies génétiques humaines

Les gènes à l'origine des maladies génétiques humaines sont souvent pléiotropiques. Par exemple, les personnes atteintes d'une maladie héréditaire appelée syndrome de Marfan présentent un ensemble de symptômes en apparence non liés, notamment les suivants1,3 :
  • Taille particulièrement grande
  • Fins doigts et orteils
  • Luxation du cristallin de l'œil
  • Problèmes cardiaques (l'aorte, le gros vaisseau sanguin qui transporte le sang hors du cœur, peut se dilater ou rompre).
Ces symptômes ne semblent pas directement connectés, mais il s'avère qu'ils découlent tous de la mutation d’un gène unique. Ce gène encode une protéine qui s'assemble en chaînes, constituant des fibrilles élastiques qui confèrent force et flexibilité aux tissus conjonctifs du corps4. Les mutations qui causent le syndrome de Marfan réduisent la quantité de protéines fonctionnelles produites par le corps, ce qui entraîne une diminution du nombre de fibrilles.
Comment l’identité de ce gène explique-t-elle la gamme des symptômes ? Nos yeux et les aortes contiennent normalement beaucoup de fibrilles qui aident à maintenir leur structure. C'est pourquoi ces deux organes sont affectés par le syndrome de Marfans5. De plus, les fibrilles servent "d'étagères de stockage" pour les facteurs de croissance. Leur nombre étant réduit à cause du syndrome de Marfan, les facteurs de croissance ne sont pas stockés et engendrent une croissance excessive (qui est à l'origine de la morphologie grande et maigre caractéristique de cette maladie)4.

Létalité

Dans le cas des allèles étudiés par Mendel, il était tout aussi probable d'obtenir des génotypes homozygotes dominants, homozygotes récessifs, et hétérozygotes. En d'autres termes, aucun de ces génotypes n'affectait la survie des pois. Toutefois, ce n'est pas le cas de tous les gènes et de tous les allèles.
De nombreux gènes du génome d’un organisme participent à sa survie. Si un allèle rend non fonctionnel l'un de ces gènes, ou lui confère une activité anormale et délétère, il est impossible d'obtenir un organisme vivant doté d'un génotype homozygote (et même hétérozygote dans certains cas).

Exemple : la souris jaune

L'allèle létal jaune, une mutation spontanée chez la souris qui rend son pelage jaune, consitute un exemple typique d'allèle qui altère la survie. Cet allèle est découvert au début du XXe siècle lorsque le généticien français Lucien Cuenót observe un profil héréditaire inhabituel6,7.
Lorsque des souris jaunes sont croisées avec des souris normales agoutis (brunes), elles engendrent une progéniture à moitié jaune et à moitié brune. Cela suggère que les souris jaunes sont hétérozygotes, et que l'allèle jaune, AJ, est dominant par rapport à l'allèle agouti, A. Mais, lorsqu'on croise deux souris jaunes, on obtient des descendants jaunes et bruns selon un ratio 2:1, et la progéniture jaune est uniquement hétérozygote, alors que l'on s'attendait à obtenir aussi des souris homozygotes. Pourquoi est-ce ainsi ?
Deux souris jaunes (génotype AJA) sont croisées ensemble. L'échiquier de Punnett pour ce croisement est le suivant :
AJA
AJAJAJ (meurt à l'état embryonnaire)AJA (jaune)
AAJA (jaune)AA (agouti/brun)
Il y a un ratio phénotypique de 2 : 1 de jaune : brun parmi les souris qui survivent après la naissance.
Il s'avère que ce ratio inhabituel reflète le fait que certains embryons de souris (de génotype homozygote AJAJ) sont morts très tôt au cours de leur développement, bien avant la naissance. En d'autres termes, au niveau des ovules, des spermatozoïdes et de la fécondation, le gène de couleur se sépare normalement, ce qui donne des embryons avec un ratio 1:2:1 de génotypes AJAJ, AJA et AA. Cependant, les souris AJAJ meurent à l'état de minuscules embryons, générant un ratio de 2:1 de génotype et de phénotype parmi les souris survivantes7,8.
Les allèles comme AJ, qui sont létaux à l'état homozygote mais pas à l'état hétérozygote, sont appelés allèles létaux récessifs.

Allèles létaux et maladies génétiques humaines

Certains allèles associés à des maladies génétiques humaines sont récessifs et létaux. C'est le cas de l'achondroplasie, une forme de nanisme. Une personne hétérozygote pour cet allèle présente des membres plus courts et est de petite taille (achondroplasie - une maladie qui n'est pas mortelle). Cependant, l'homozygotie pour le même allèle provoque la mort au cours du développement embryonnaire ou dans les premiers mois de la vie, et constitue un exemple de létalité récessive7,9.
Certaines maladies humaines sont également causées par des allèles létaux dominants. Ce sont des allèles qui provoquent la mort lorsqu'ils sont présents en une seule copie. Si un allèle conduit à la mort d'individus hétérozygotes avant leur naissance, on n'observera jamais cet allèle dans la population humaine vivante (mais, plutôt dans le cadre d'un échec d’implantation ou d'un avortement spontané). Cependant, si un allèle létal dominant autorise la survie d'individus hétérozygotes après leur naissance, il peut être observé au sein de la population en tant que maladie génétique.
En fait, si un allèle létal dominant permet à une personne de survivre jusqu'à l'âge de la reproduction, il peut même être transmis aux enfants. C’est le cas de la maladie de Huntington, une maladie génétique fatale qui touche le système nerveux. Les personnes porteuses de l'allèle de Huntington développent inévitablement la maladie, mais elles peuvent ne présenter aucun symptôme avant l'âge de 40 ans et transmettre sans le savoir l'allèle à leurs enfants.

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