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Les télomères et la télomérase

Les télomères sont des "capuchons" protecteurs situés aux extrémités des chromosomes eucaryotes. La télomérase prolonge les télomères.

Introduction

Si vous pouviez zoomer et observer l'ADN à l'extrémité de l'un de vos chromosomes, que verriez-vous ? Vous pourriez vous attendre à trouver des gènes, ou peut-être des séquences d'ADN impliquées dans la régulation des gènes. Mais en fait, ce que vous trouveriez, c'est une seule séquence – TTAGGG – répétée encore et encore, des centaines, voire des milliers de fois. 
Les télomères s'affichent sous forme de points lumineux aux extrémités de chaque chromosome dans l'image ci-dessus. Crédit d'image : "Telomere caps," par le U.S. Department of Energy Human Genome Program (domaine public).
Les régions répétitives situées à l'extrémité des chromosomes sont appelées des télomères. On les trouve chez une large gamme d'espèces eucaryotes, des êtres humains aux protistes unicellulaires. Les télomères agissent comme des coiffes qui protègent les régions internes des chromosomes, et ils s'usent un peu à chaque cycle de réplication de l'ADN.
Dans cet article, on va examiner de plus près pourquoi les télomères sont nécessaires, pourquoi ils raccourcissent lors de la réplication de l'ADN et comment l'enzyme télomérase les prolonge.

Le problème de la réplication des extrémités

Contrairement aux chromosomes bactériens, les chromosomes des organismes eucaryotes sont linéaires (en forme de bâtonnet), ce qui signifie qu'ils possèdent des extrémités. Ces extrémités constituent un problème lors de la réplication de l'ADN. L'ADN situé à l'extrémité du chromosome ne peut pas être entièrement copié à chaque cycle de réplication, ce qui entraîne un raccourcissement lent et progressif du chromosome.
Pourquoi en est-il ainsi ? Lorsque l'ADN est copié, l'un des deux nouveaux brins d'ADN au niveau d'une fourche de réplication est fabriqué en continu. On parle de brin précoce. L'autre brin est produit en plusieurs petits morceaux, appelés fragments d'Okazaki. Chacun d'entre eux commence par sa propre amorce d'ARN et porte le nom de brin tardif. (Voir l'article sur la réplication de l'ADN pour plus de détails).
Dans la plupart des cas, les amorces des fragments d'Okazaki sont facilement remplacées par de l'ADN et les fragments sont connectés pour former un brin continu. Cependant, lorsque la fourche de réplication atteint l'extrémité du chromosome, il existe (chez de nombreuses espèces, y compris chez l'homme) une courte portion d'ADN qui n'est pas couverte par un fragment d'Okazaki. En fait, il n'y a aucun moyen de construire un fragment, car l'amorce se retrouverait dans le vide au-delà de l'extrémité du chromosomestart superscript, 1, end superscript. De plus, l'amorce du dernier fragment d'Okazaki fabriqué ne peut pas être remplacée par de l'ADN contrairement aux autres amorces.
À cause de ces problèmes, une partie de l'ADN du bout des chromosomes eucaryotes n'est pas copiée à chaque cycle de réplication, ce qui expose des extrémités d'ADN simple brin. Au cours des multiples cycles de division cellulaire, le chromosome devient de plus en plus court à mesure que ce processus se répète.
Un véritable chromosome eucaryote aura de multiples origines et bulles de réplication, mais le problème de la réplication des extrémités sera le même que celui représenté ci-dessus. Image modifiée à partir de "Telomere shortening," par Zlir'a, domaine public.
Dans les cellules humaines, la dernière amorce d'ARN du brin tardif peut se trouver à une distance de 70 à 100 nucléotides du bout du chromosomesquared. Ainsi, les extrémités d'ADN simple brin produites par la réplication incomplète des extrémités sont plutôt longues chez l'homme, et le chromosome se raccourcit significativement à chaque cycle de division cellulaire.

Les télomères

Pour éviter la perte de gènes lors de l'usure du bout des chromosomes, les extrémités des chromosomes eucaryotes possèdent des "coiffes" spécialisées d'ADN, appelées des télomères. Les télomères sont constitués de centaines ou de milliers de répétitions de la même courte séquence d'ADN, qui varie selon les organismes, mais qui est 5'-TTAGGG-3' chez l'homme et autres mammifères.
Les télomères doivent être protégés des systèmes de réparation de l'ADN dans la cellule, car ils présentent des extrémités d'ADN simple brin qui "ressemblent" à de l'ADN endommagé. La saillie du brin tardif découle de la réplication incomplète (voir la figure ci-dessus). L'extrémité du brin précoce qui dépasse du chromosome est en fait générée par des enzymes qui découpent une partie de l'ADNstart superscript, 1, end superscript.
Chez certaines espèces (notamment chez l'homme), les extrémités d'ADN simple brin se lient à des répétitions complémentaires dans l'ADN bicaténaire à proximité, ce qui entraîne la formation de boucles protectrices au bout des télomèrescubed. Les protéines associées aux extrémités des télomères contribuent également à les protéger et à les empêcher de déclencher les voies de réparation de l'ADN.
Crédit d'image : "Telomere," par Samulili (CC BY-SA 3.0).
Les répétitions qui composent un télomère sont lentement grignotées au fil des nombreux cycles de division, et protègent (du moins, pendant un certain temps) les régions chromosomiques internes qui portent les gènes. Le raccourcissement des télomères est lié au vieillissement des cellules, et la perte progressive des télomères explique pourquoi les cellules ne peuvent se diviser qu'un certain nombre de foisstart superscript, 4, end superscript.

La télomérase

Certaines cellules sont capables d'inverser le raccourcissement des télomères en exprimant la télomérase, une enzyme qui allonge les télomères des chromosomes. La télomérase est une ADN polymérase ARN-dépendante, c'est-à-dire une enzyme qui peut fabriquer de l'ADN en utilisant de l'ARN comme modèle.
Comment fonctionne la télomérase ? L'enzyme se lie à une molécule spéciale d'ARN qui contient une séquence complémentaire de la répétition télomérique. Elle prolonge (ajoute des nucléotides sur) le brin qui dépasse de l'ADN télomérique en utilisant cet ARN complémentaire comme matrice. Lorsque le brin saillant est suffisamment long, un brin correspondant peut être fabriqué par la machinerie normale de réplication de l'ADN (c'est-à-dire grâce à une amorce d'ARN et à l'ADN polymérase), ce qui produit de l'ADN double brin.
L'amorce peut ne pas être positionnée exactement à l'extrémité du chromosome et peut ne pas être remplacée par de l'ADN, de sorte qu'il y aura toujours une saillie. Cependant, la longueur totale du télomère sera plus grande.
_Image modifiée à partir de "Working principle of telomerase," par Fatma Uzbas (CC BY-SA 3.0). L'image modifiée est enregistrée sous une licence CC BY-SA 3.0._
La télomérase est généralement inactive dans la plupart des cellules somatiques (cellules du corps), mais elle est active dans les cellules germinales (les cellules qui fabriquent les spermatozoïdes et les ovules) et dans certaines cellules souches adultes. Il s'agit de types de cellules qui doivent subir de nombreuses divisions ou, dans le cas des cellules germinales, donner naissance à un nouvel organisme avec une "horloge" télomérique remise à zérostart superscript, 5, end superscript.
Il est intéressant de noter que de nombreuses cellules cancéreuses présentent des télomères plus courts, ainsi qu'une télomérase active. Si la télomérase pouvait être inhibée par les médicaments anticancéreux, leur division excessive (et donc la croissance de la tumeur cancéreuse) pourrait potentiellement être stoppée.